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La infección del tracto urinario (ITU) es la respuesta inflamatoria del urotelio a la invasión bacteriana, generalmente asociada a bacteriuria y piuria, con o sin presencia de síntomas (1) . La ITU no-complicada corresponde a aquella que ocurre en mujeres sanas, no embarazadas y pre-menopáusicas, con el tracto urinario sin anormalidad anatómica o funcional, aunque algunos expertos también consideran en este grupo a las mujeres post-menopáusicas o con diabetes mellitus bien controlada y sin secuelas urológicas (2) . Conviene diferenciar aquí el cuadro de bacteriuria asintomática, caracterizado por la presencia de bacteriuria significativa, con o sin piuria, en ausencia de síntomas urinarios o generales, entidad de manejo distinto a aquel de las ITUs sintomátcas. Se define que un paciente tiene infección urinaria recurrente (ITU-R) cuando presenta 3 o más ITUs sintomáticas en el plazo de 12 meses o cuando presenta 2 o más ITUs sintomáticas en 6 meses. La recurrencia puede deberse a una reinfección o a una recaída. En la gran mayoría de los casos la ITU-R se debe a una reinfección (95%), la cual es producida por una bacteria proveniente desde fuera del tracto urinario, cuyo reservorio es la microbiota intestinal, y generalmente se presenta después de 2 semanas del tratamiento del episodio inicial. La recaída o persistencia bacteriana es muy infrecuente (menos del 5%), es producida por la misma bacteria desde un foco dentro del tracto urinario, en las primeras 2 semanas después del tratamiento inicial y tiene la importancia que sus causas son curables (1 , 3) . La Tabla 1 muestra las causas urológicas de recaída o persistencia bacteriana en la mujer. Su identificación requerirá una evaluación radiológica y endoscópica y el uso de ureteropielografía retrógrada en casos seleccionados (3) .

Causas urológicas de recaída o persistencia bacteriana en la mujer

(Modificado de referencia 3)

El objetivo de este artículo es hacer una actualización de la infección urinaria recurrente en la mujer, centrada en la reinfección, mediante una revisión libre de la literatura a partir de una publicación previa nuestra (1) , considerando la epidemiología, patogenia y prevención de la recurrencia.

Se ha encontrado bacteriuria asintomática en el 1% de las niñas escolares entre los 5 y 14 años de edad. Después de iniciada la actividad sexual la incidencia sube al 4% en la mujer adulta joven y posteriormente aumenta entre un 1 y 2% por cada década de vida (1 , 4) . En mujeres entre 65 y 70 años se encuentra bacteriuria asintomática en el 15-20% de los casos, lo que sube a 20-50% en las mayores de 80 años (1 , 5) .

La ITU-R en la mujer es un fenómeno muy frecuente que aumenta con la edad, con el mayor número de ITUs previas y cuando transcurre menos tiempo entre una y otra ITU (1 , 6) . Una mujer tiene un 50-70% riesgo de presentar una ITU durante la vida y un 20-30% de riesgo de que se repita (1 , 7) . Si se hace un seguimiento durante 6 meses después de un primer episodio de ITU un 27% de las mujeres presentan al menos una recurrencia y el 2.7% presentan una segunda recurrencia (1 , 8) . Las mujeres con 2 o más ITUs en 6 meses tienen sólo un 33% de probabilidad de permanecer sin infección en los siguientes 6 meses (1 , 9) . En un estudio prospectivo de 179 mujeres entre 17 y 82 años seguidas durante 12 meses después de un episodio índice de cistitis aguda adquirida en la comunidad, un 36% de las pacientes menores de 55 años presentaron recurrencia versus 53% de las mayores de esa edad; de las mujeres sin ITU previa un 11,8% presentaron recurrencia versus un 47,5% de aquellas que sí habían tenido ITU con anterioridad (1 , 10) . Hasta la fecha no se ha encontrado asociación entre ITU-R no complicada y cicatrices renales, hipertensión arterial o enfermedad renal crónica progresiva (3) .

Nos referiremos a factores de virulencia bacteriana, a la receptividad de las células epiteliales y a otros factores de riesgo de ITU-R en la mujer:

La evaluación de mujeres con ITU-R debe comenzar con una historia clínica y examen físico detallados, lo que permitirá identificar factores de riesgo de ITU complicada y determinar un estudio dirigido. Sin embargo, la gran mayoría de las ITU-R se producen por reinfección y no pueden explicarse por alteraciones anatómicas o funcionales del tracto urinario (1) . Es así como varios artículos informan de la escasa utilidad del uso de la pielografía endovenosa, la uretrocistografía y la cistoscopía en la detección de patologías corregibles de ITU-R, ya que resultan normales o demuestran variaciones anatómicas y hallazgos incidentales que no influencian el manejo posterior (1) . No existen protocolos definidos para el estudio inicial; más bien éste suele ser individualizado. En la evaluación inicial de pacientes sin factores de riesgo preferimos realizar exámenes no invasivos como la ecotomografía renal y pelviana (con evaluación de la vejiga y medición del residuo postmiccional) y la uroflujometría, cuya alteración justifica una derivación al especialista. La Tabla 2 muestra las posibles indicaciones de estudio detallado del tracto urinario en mujeres con ITU-R mediante exámenes de imágenes contrastados, estudios endoscópicos y/o estudios funcionales (1 , 3) , los cuales deben ser guiados por el especialista para evitar molestias y costos injustificados. Especial atención debe tenerse con aquellas mujeres que presentan nueva ITU durante la profilaxis antimicrobiana.

Posibles indicaciones de estudio detallado del tracto urinario en mujeres con ITU-R

* TUI: Tracto urinario inferior

Un enfoque óptimo del tratamiento antimicrobiano de la cistitis aguda debe considerar por una parte el conocimiento de la resistencia antimicrobiana local (que cambia en el tiempo) y por otra el daño colateral de cada antimicrobiano. Cuando no se conoce el germen causante, debiera utilizarse antimicrobianos cuyas tasas de resistencia no superen el 20%. La exposición reciente a determinado antimicrobiano (en los 3-6 meses previos) o a un área geográfica con resistencia endémica, puede predecir resistencia a éste, situación mejor comprobada para el caso de trimetoprima-sulfametoxazol (2) . Cuando existe antecedente de ITU reciente por germen multirresistente muchas veces comenzamos con tratamiento sintomático (generalmente con flavoxato o fenazopiridina), a la espera del resultado del examen microbiológico. El daño colateral es un término que describe los efectos adversos ecológicos de la terapia antimicrobiana, tales como la selección de organismos resistentes a fármacos y la colonización o la infección con organismos multirresistentes y se ha asociado al uso de cefalosporinas de amplio espectro y fluoroquinolonas (2) . En este sentido, cuando el germen es conocido se debe utilizar el antimicrobiano “más simple” considerando no sólo el costo económico sino también el costo microbiológico que significa el uso de drogas de segunda o tercera generación que llevaran a la larga al desarrollo de resistencia antimicrobiana (1) .

En el tratamiento de la cistitis aguda no complicada se debe considerar los siguientes aspectos (1-3) : A)

Los antimicrobianos de elección son la nitrofurantoína (5 días de tratamiento), el sulfametoxazol-trimetoprim (3 días de tratamiento, si la resistencia local no supera el 20% o ante germen que se sabe suceptible) y la fosfomicina-trometamol (3 gramos, dosis única, nocturna, con vejiga vacía);

Las fluoroquinolonas (3 días de tratamiento) propenden a daño colateral y deberían considerarse una alternativa a los anteriores.

Los betalactámicos (3-7 días de tratamiento) son apropiados de usar cuando no pueden usarse los otros agentes.

El uso de dosis única en general expone a los pacientes a una más lenta desaparición de los síntomas, menor frecuencia de erradicación y mayor recurrencia.

Existen condiciones en que se debe evaluar la prolongación del tratamiento como es el caso de la cistitis aguda en pacientes con alteración anatómica o funcional del tracto urinario o estados inmunosupresores (ITU complicada), la edad mayor de 65 años, la presencia de síntomas por más de una semana y la ocurrencia de una ITU previa muy recientemente.

Las mujeres con ITU-R deben ser informadas que la mayor frecuencia de relaciones sexuales se asocia a una mayor frecuencia de ITU. Las medidas generales para la prevención de la recurrencia incluyen limitar el uso de espermicidas (1 , 15) . Como ya hemos visto, si bien no se han encontrado diferencias en el “estilo de vida” de mujeres con y sin ITU-R, de todas formas se recomienda aumentar la ingesta de líquidos y practicar la micción post-coital temprana.

En la prevención de la recurrencia existen terapias de efectividad comprobada (profilaxis antimicrobiana continua y postcoital, vacuna oral y reemplazo estrogénico vía vaginal en la mujer postmenopáusica), terapias promisorias en desarrollo (vacuna vaginal, lactobacilos vaginales) y terapias de efectividad no comprobada (arándanos rojos “cranberries”, vitamina C) ( Tabla 3 ).

Prevención de la recurrencia

Profilaxis antimicrobiana

La profilaxis antimicrobiana corresponde a la prevención de la reinfección del tracto urinario mediante la administración de drogas antimicrobianas, asumiéndose que las bacterias han sido eliminadas antes de iniciarla (la supresión antimicrobiana es la prevención del crecimiento de un foco de persistencia bacteriana que no ha podido ser erradicado) (3) . La profilaxis antimicrobiana reduce la reinfección pero, no altera la predisposición subyacente a la infección recurrente (3) y puede ser administrada en forma continua o postcoital:

Profilaxis antimicrobiana continua: Es la piedra angular de la prevención de la recurrencia y está avalada por numerosos estudios realizados en diferentes poblaciones. Disminuye la recurrencia en un 95% al comparar con la experiencia previa o con el uso de placebo (reduce la frecuencia de ITU de 2-3 a 0.1-0.2 episodios por paciente al año) (1 , 3 , 7 , 11 , 16) . Se lleva a cabo con una dosis nocturna durante 6 meses, lo que se fundamentaría en el hecho de que las ITU-R parecen agruparse en este lapso en algunos pacientes (1 , 9) . La mayoría de los pacientes vuelven a su patrón inicial de recurrencia 6 meses después de suspenderla (1 , 17) . La revisión de The Cochrane Library del 2004 (actualizada el 2008) evalúa 10 ensayos controlados aleatorios que involucran 430 mujeres; el rango de recurrencia microbiológica fue de 0 a 0.9 por paciente al año en el grupo en profilaxis y de 0.8 a 3.6 por paciente al año en el grupo placebo; el riesgo relativo de tener una recurrencia microbiólógica fue de 0.21 (IC 95% de 0.13 a 0.34) favoreciendo al grupo en profilaxis, con un número necesario de tratar de 1.85; después de suspendida la profilaxis, 2 estudios no mostraron diferencias en recurrencia entre los dos grupos (18) .

Se puede usar a) nitrofurantoína, d) trimetoprima-sulfametoxazol b) betalactámicos o c) fluoroquinolonas, dependiendo de factores del paciente como alergia, comorbilidades y sensibilidad de los microorganismos aislados previamente.

A) La nitrofurantoína en dosis de 50 ó 100 mg es la preferida: actúa a altas concentraciones por períodos cortos, produciendo la eliminación repetida de bacterias de la orina; no modifica la colonización vaginal por enterobacterias; no altera la microbiota intestinal, genera menos de 2% de resistencia en ella (1 , 3) y el 80% de la recurrencias son por gérmenes sensibles a ella (1 , 17) ; tiene el problema de los efectos adversos, los que son más frecuentes en pacientes mayores de 50 años, siendo los más comunes las reacciones pulmonares agudas y las reacciones alérgicas cutáneas (85% de los casos reportados), pudiendo incluso ser mortales en entre el 0.22 y el 1.2% de los pacientes con efectos adversos reportados (hipersensibilidad pulmonar aguda, neumonitis intersticial crónica, discrasias sanguíneas y daño hepático) (1 , 19) . Si en el análisis de mortalidad se incorpora el número aproximado de prescripciones anuales del fármaco, por ejemplo en el Reino Unido, el riesgo de muerte es mucho menor a 1 caso por cada millón de prescripciones (19) . Lo anterior de todas formas obliga a informar a las pacientes y controlar con exámenes en casos de prolongación de su uso (20) .

B) El trimetoprima-sulfametoxazol en dosis de 40mg y 200mg respectivamente (o trimetoprima 100mg, no disponible en Chile) es capaz de erradicar las enterobacterias de la flora microbiana vaginal e intestinal; su uso continuado por 2 a 5 años no ha mostrado un aumento en las infecciones recurrentes por gérmenes resistentes (21 , 22) .

C) Los betalactámicos deben ser administrados en dosis mínimas para evitar los efectos deletéreos en la microbiota vaginal e intestinal (1 , 3) ; dentro de las drogas estudiadas se encuentra el cefaclor en dosis de 250 mg y la cefalexina en dosis de 125 ó 250 mg (1 , 16) (en Chile están disponibles la cefradina y el cefadroxilo); tiene menores efectos adversos, destacando la candidiasis vaginal en la mujer joven (1 , 7) .

D) Las fluoroquinolonas utilizadas son el ciprofloxacino en dosis de 125 mg y el norfloxacino en dosis de 200 mg; estas drogas son capaces de erradicar las enterobacterias de la flora microbiana vaginal e intestinal (1 , 3 , 16) ; su uso debe limitarse para cuando exista intolerancia o resistencia a los otros antimicrobianos (3) .

Profilaxis antimicrobiana postcoital: Está avalada por un estudio prospectivo, aleatorio doble ciego que utilizó trimetoprim-sulfametoxazol (40/200mg), publicado en 1990 (1 , 23) . Se utilizan las mismas drogas y dosis de la profilaxis continua, administradas sólo después de una relación sexual. Se sugiere su uso en casos en que existe asociación temporal de las ITUs con las relaciones sexuales, con lo cual sería un método más eficiente y aceptable en estas pacientes, sin embargo los estudios realizados no diferencian este aspecto. Puede ser igual de efectiva que la profilaxis continua, lo que ha sido demostrado usando ciprofloxacino 125mg (1 , 24) .

Vacuna oral

Corresponde a una vacuna de extractos proteicos liofilizados provenientes de 18 cepas de Escherichia coli uropatógenas (25) . El mejor estudio publicado que avala su utilidad es uno multicéntrico, aleatorio, doble ciego y controlado con placebo, en el que se administró una cápsula vía oral diaria por 90 días, con refuerzo los primeros 10 días de los meses 7, 8 y 9, y con un seguimiento de 12 meses (1 , 26) . Fueron 453 mujeres con tres o más ITUs durante el último año, de las cuales se evaluó el 81.5% al término. La tasa de ITU promedio fue significativamente menor en el grupo tratado comparado con el grupo con placebo (0.84 versus 1.28 episodios por paciente respectivamente), al igual que el número de pacientes con ITU (40.3% versus 55% respectivamente). En un estudio más reciente de 42 mujeres con más de 2 ITUs en los 6 meses precedentes (definición que supera el criterio de ITU-R), en el que se administró una cápsula vía oral diaria por 3 meses y se excluyó aquellas pacientes que presentaron ITU durante dicho periodo de tratamiento, se encontró un significativo menor número de episodios de cistitis aguda durante los 6 meses posteriores al tratamiento comparado con aquellos durante los 6 meses antes del tratamiento (0.35 versus 4.26 episodios por paciente,

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